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Cell Res:胡榮貴組發現自閉症發生的分子機製以及（jí）潛在的治療靶點

2019-06-05 15:21:00

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近日，中科院生化與細胞研究所胡榮貴課題組在Cell Research雜誌上在線發表了題為“Excessive UBE3A Dosage Impairs Retinoic Acid Signaling and Synaptic Plasticity in Autism Spectrum Disorders”的研究成果，該研（yán）究闡明了泛素連接酶UBE3A過度（dù）激（jī）活引起自閉症譜係障礙疾病發生的具體分子機製以及發現了潛在的治療靶點。並（bìng）且在小鼠自（zì）閉症模型中發現，口服安（ān）全劑量的維甲酸能（néng）夠顯著的緩解模型小鼠的一係列自閉症特征行（háng）為，這為針對某些自閉症亞型的臨床幹預（yù）提供了（le）非常有希望的分子靶（bǎ）標。

 自閉症譜係障（zhàng）礙（autism spectrum disorders ，ASDs），簡稱“自閉症”，又名“孤獨症”，其核心症狀表現為社會性交（jiāo）流和溝通的障礙（ài），重複刻板行為，是（shì）一種（zhǒng）嚴重的神經發育障礙（ài）性疾病。近年自閉（bì）症（zhèng）發病率呈急劇上升趨勢，發病率約為1%；我國目前自閉症患者已超過1000萬，其中0-14歲的（de）患兒超過（guò）200萬。在自閉症病人中，染色體15q11-q13拷貝（bèi）數擴增（zēng）（CNV）的先證者占比1-3%；因而導致的泛素連接酶UBE3A的過表達是自閉症發生的重要因素之一。然而，盡管目前已知有多種泛素連接酶UBE3A的（de）底（dǐ）物蛋白被（bèi）鑒定，並且其中有少數底物與ASD具有潛在的（de）關聯，但（dàn）是對於篩選新的與ASD發生有直接關（guān）聯（lián）性的UBE3A底物蛋白仍然具有十分重要的意義。

 在這項研究中，胡榮貴課題組研究人員在篩（shāi）選鑒定泛素連接（jiē）酶UBE3A底物蛋白（bái）的過程中意外的發現了UBE3A通過泛素化ALDH1A2 蛋（dàn）白（維生素A轉化成（chéng）維甲酸過程中最重要的（de）酶（méi）類）並（bìng）抑製其維甲酸合成的催化活性，提示了維甲酸水平的降（jiàng）低可能（néng）參與了自閉症的發生。

 隨後在小鼠自閉症模型中發現，口服安全劑量的維甲酸確實能夠顯著的緩解模型小鼠的一係列自閉症特征行為，這為針對某些自閉症亞型的臨床幹預提供了非（fēi）常有希望的（de）分子靶標。

 工（gōng）作模型： 在自閉症疾病中（zhōng），泛素連接酶UBE3A的過度激活引發底物ALDH1A家族蛋白的過量泛素（sù）化，從而負調（diào）控其維甲酸（suān）合成活性，幹擾RA的神經生物學功能。

 同（tóng）時（shí）作者還發現ALDH1A的（de）抑製（zhì）劑（同（tóng）時也是（shì）戒酒類藥物Disulfiram，雙硫侖）能夠在小鼠中引發自閉症的（de）特征行為。這一發現提醒目前在臨床（chuáng）中被批準認為能安（ān）全用於妊娠期和哺乳期的藥物有可能會增加胎兒患自閉症的風（fēng）險。

 據悉，該研究是在胡榮貴（guì）研（yán）究員（yuán）的指導下完成，由中科院上海生（shēng）化細胞所博（bó）士後徐星星，博士生李傳銀、高曉博等完成（chéng）。本研究中的自（zì）閉症患者的臨床（chuáng）樣本和遺傳（chuán）信息由中南大學夏昆、郭輝（huī）教授提供。同時也（yě）得到上海生化細胞所林其誰院士、阮康成（chéng）、高大明研（yán）究員，中科（kē）院神經所徐華泰、熊誌奇、仇子龍、餘翔研究員，上海精神衛生中心崔東紅教授以及威斯康辛醫學（xué）院梅玲教授的大（dà）力支持。

 原始出（chū）處：

Xu X, Li C1,, Gao X, et al.Excessive UBE3A dosage impairs retinoic acid signaling and synaptic plasticity in autism spectrum disorders.Cell Res. 2017 Oct 27. doi: 10.1038/cr.2017.132. [Epub ahead of print]